黑色素瘤相关抗原A4（Melanoma-Associated Antigen 4, MAGE-A4）是一种癌-睾丸抗原（Cancer Testis Antigen, CTA)，，属于MAGE-蛋白家族。。该家族蛋白可通过增强TRIM28/KAP1的泛素连接酶活性抑制P53，，，从而参与细胞生长、、、、细胞周期和细胞凋亡的调控。。其在多种肿瘤组织中高表达（如食管癌、、、头颈癌、、、肺癌、、膀胱癌、、、黑色素瘤、、、、乳腺癌、、结直肠癌和胃癌等），，而在除睾丸和胎盘外的正常组织中低表达，，，，并具有免疫原性，，这使其可以作为T细胞治疗的完美靶点。。。。
以MAGE-A4为靶点的TCR-T细胞治疗
MAGE-A4在不同瘤种中的表达
MAGE-A4在多种实体瘤中均可见表达。。。。一项在北美及欧洲31家研究中心开展的研究，，，对不同人种HLA+患者（含亚洲人群）MAGE-A4表达进行了分析，，结果显示MAGE-A4蛋白表达阳性率在滑膜肉瘤中最高（70%, 140/201），，另外所有研究的瘤种均有MAGE-A4表达，，包括：黏液样/圆细胞脂肪肉瘤（MRCLS）（40%, 27/67）、、、、尿路上皮癌（32%, 30/93）、、、食管胃交界处癌（EGJ）（26%, 24/93）、、、卵巢癌（24%, 54/226）、、、头颈部癌（22%, 43/200）、、、食管癌（21%, 21/100）、、黑色素瘤（16%, 39/243）、、、非小细胞肺癌（NSCLC）（14%, 63/457）和胃癌（9%, 6/70）。。
MAGE-A4在不同肿瘤中的表达
MAGE-A4 TCR-T的临床获益
Afamitresgene autoeucel
Afamitresgene autoeucel (Afami-cel，，，，上市名称为Tecelra），， 是FDA批准的首个用于治疗实体肿瘤的MAGE-A4 TCR-T细胞疗法。。。2024年8月2日，，，，FDA根据SPEARHEAD-1研究批准了Afami-cel用于MAGE-A4表达及HLA-A2相应位点阳性，，，既往接受化疗的不可切除或转移性滑膜肉瘤患者。。该研究共纳入52例受试者，，，，在清淋化疗后接受了1.0×109-10.0×109的Afami-cel治疗。。。其中滑膜肉瘤（Synovial Sarcoma, SS）的受试者44例，，，，黏液样/圆细胞脂肪肉瘤 (Myxoid round cell liposarcoma)8例。。结果显示，，，，滑膜肉瘤患者的客观缓解率（ORR）为39%(95%CI, 24%-55%)，，中位无进展生存期（mPFS）为3.8（95%CI, 2.8-6.4）个月，，中位总生存期（mOS）未达到（15.4-NE）。。。。Afami-cel的I期研究(NCT03132922)也可观测到在其他瘤种中MAGE-A4 TCR-T治疗可能的抗肿瘤活性。。。例如，，，，在入组的2例非小细胞肺癌及3例头颈肿瘤中分别观测到1例部分缓解（Partial Response, PR）患者。。。。
Uzatresgene autoeucel
虽然Afami-cel含有CD4+和CD8+ T细胞，，，但传统上，，，，CD4+T细胞对MHC i类限制性靶标（如MAGE-A4）的细胞毒功能有限。。Uzatresgene autoeucel（uza-cel, AD-A2M4CD8）通过在CD4+T细胞上增加工程化的CD8α共受体表达，，，增强了CD4+ T细胞的能力从而增强抗肿瘤免疫反应，，这可能会一定程度上提升该治疗的临床活性。。。
SURPASS研究是一项Uza-cel的1期临床研究，，，探索Uza-cel联合或不联合Nivolumab在晚期实体瘤中的安全性和抗肿瘤活性。。。研究纳入了56例晚期实体瘤患者，，，，46例接受了uza-cel单药治疗，，，，10例患者接受了uza-cel联合纳武利尤单抗治疗。。结果显示，，单药治疗组的ORR为34.8%（21.4%-50.3%），，，联合组为10%（0.3%-44.5%），，两组的中位缓解持续时间分别为21周（95% CI: 12-38）和30周（仅1例）。。。。针对不同瘤种患者缓解率的分析显示，，，，卵巢癌（40%, 95%CI 16.3-67.7%）、、、、头颈癌（75%, 95%CI, 19.4%-99.4%）和尿路上皮癌（57.1%, 95%CI 18.4%-90.1%）ORR较高，，，，另外在食管-胃结合部肿瘤和滑膜肉瘤中也观测到了缓解。。
SURPASS研究不同瘤种的缓解率
一项Uza-cel针对头颈癌和尿路上皮癌的关键2期试验（NCT05601752）正在进行中，，预计到2025年将有数据公布。。。
“策反TGF-β”：通过MAGE-A4 TCR.CTBR12战略创造更强大的下一代TCR-T JWTCR001
2022年，，，2SeventyBio与JW Therapeutics宣布战略联盟，，，，建立面向中国大陆、、、、香港和澳门的细胞治疗转化和临床开发平台。。。此次合作旨在利用JW Therapeutics对中国未满足医疗需求和监管事务的理解，，加速应用MAGE-A4 TCR.CTBR12策略的TCR-T细胞的开发。。2024年Regeneron完成对2SeventyBio的并购整合，，继续对该产品进行开发。。。
CTBR12翻转受体保留了TGF-β结合的细胞外结构域，，，，但用促炎信号结构域（如CD28或细胞因子受体相关结构域，，，，特别是IL-2/IL-15受体部分）取代了TGF-β受体的细胞内信号结构域。。这一重组指导信号通路启动免疫激活信号，，，，而不是通常由TGF-β参与的免疫抑制性smad依赖或非smad依赖通路。。采用CTBR12技术，，，MAGE-A4 TCR.CTBR12策略积极地将TGF-β的抑制影响转化为工程T细胞的激活信号。。临床前模型表明，，，CTBR12的共表达显著增强了T细胞中的抗原依赖性反应，，，，同时保持了良好的安全性。。。这种调整使治疗能够解决有效免疫治疗的主要障碍，，，克服Tecelra无法规避的TGF-β驱动的肿瘤微环境的抑制。。。。JWTCR001独特的CTBR12翻转受体，，，能够将TGF-β信号转化为刺激信号，，，可以作为一种新的改进，，解决重度治疗的广谱实体肿瘤的治疗挑战。。。。临床前研究表明，，，这种工程TCR在体内的效力至少是Tecelra TCR的五倍。。。。使用黑色素瘤和非小细胞肺癌（NSCLC）肿瘤模型进行肿瘤消除的测试，，，，MAGE-A4 TCR.CTBR12策略已经显示出增强肿瘤细胞裂解，，这有望转化为改善的临床结果。。
下一代MAGE-A4 TCR-T细胞（JWTCR001）的临床研究目前正在招募
MARVEL是一项应用JWTCR001在晚期实体瘤中开放性的I期首次人体研究，，，，计划最多纳入20例受试者。。。。主要目的是探索在实体瘤中的安全性和耐受性，，，，以及II期推荐剂量（RP2D）。。。。目前，，，，该临床研究正在中国招募中。。
主要入选标准
- 自愿签署预筛知情同意书。。。。
- 年龄18岁至75岁（含），，，，男女不限。。
- 经病理组织学确诊的实体肿瘤，，，包括食管鳞癌（含胃-食管交界部鳞癌）、、、、滑膜肉瘤、、卵巢癌、、、鳞状非小细胞肺癌。。。
- 外周血HLA分型检测提示，，至少匹配下列一个位点：HLA-A*02:01、、、、HLA-A*02:02、、、HLA-A*02:04、、、HLA-A*02:05、、、、HLA-A*02:06、、HLA-A*02:08。。。。
- 新鲜肿瘤组织样本或FFPE标本（预筛选前3年内取样）经免疫组织化学（IHC）检测MAGE-A4表达强度呈++或+++。。。
参考文献
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[2] Wang T , Navenot J M , Rafail S ,et al.Identifying MAGE-A4-positive tumors for TCR T cell therapies in HLA-A02-eligible patients[J].Molecular therapy. Methods & clinical development, 32(2):101265[2025-04-24].DOI:10.1016/j.omtm.2024.101265.
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关于元新
元新（股份代码：2126）是一家独立的、、、、创新型的生物科技公司，，，专注于研发、、、、生产及商业化细胞免疫治疗产品，，，，并致力于以创新为先导，，成为细胞免疫治疗引领者。。。。创建于2016年，，，元新已成功打造了国际领先的细胞免疫治疗的综合性产品开发平台，，以及涵盖血液肿瘤、、、、实体肿瘤和自身免疫性疾病的细胞免疫治疗产品管线。。元新致力于以突破性、、高质量的细胞免疫治疗产品给中国乃至全球患者带来治愈的希望，，，引领中国细胞免疫治疗产业的健康规范发展。。欲了解更多详情，，，，请访问：www.grace-mpm.com。。。
关于瑞基奥仑赛注射液（商品名：倍诺达®）
瑞基奥仑赛注射液（简称relma-cel，，，，其血液肿瘤适应症的商品名：倍诺达®）是元新在巨诺医疗（百时美施贵宝旗下的公司）的CAR-T细胞工艺平台的基础上，，，自主开发的一款靶向CD19的自体CAR-T细胞免疫治疗产品。。。。作为元新的首款产品，，瑞基奥仑赛注射液已被中国国家药品监督管理局批准三项适应症，，，包括治疗经过二线或以上系统性治疗后成人患者的复发或难治性大B细胞淋巴瘤（r/r LBCL）、、、、治疗经过二线或以上系统性治疗的成人难治性或24个月内复发的滤泡性淋巴瘤（r/r FL），，，，以及治疗经过包括布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(BTKi)治疗在内的二线以及系统性治疗的成人复发或难治性套细胞淋巴瘤(r/r MCL)，，，，成为中国首个获批为1类生物制品的CAR-T产品。。。。倍诺达®也是一款获得“重大新药创制”专项、、、新药上市申请优先审评资格及突破性治疗药物认定三项殊荣的1类新药CAR-T细胞免疫治疗产品。。。
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